(좌측부터)공동 제1저자 김상훈, 김지은, 주성진 고려대 의대 박사과정생, 공동교신저자 고려대 의대 융합의학교실 이현지 교수 / 고려대 의과대학

고려대 의과대학 융합의학교실 이현지 교수 연구팀이 서울대 수의과대학, 엣진과 공동 연구를 통해 미토콘드리아 유전질환 레버씨 시신경 위축증(Leber Hereditary Optic Neuropathy, LHON)의 유전자 교정 치료에 세계 최초로 성공했다고 8일 밝혔다.

연구 결과는 국제학술지 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)에 게재됐다.

레버씨 시신경 위축증은 모계유전되는 미토콘드리아 질환으로, 시신경세포의 퇴행으로 인해 중심시야가 급격히 손상되는 것이 특징이다.

원인은 미토콘드리아 DNA(mtDNA) 복합체 I 유전자의 점 돌연변이며 이 가운데 MT-ND4 m.G11778A 변이가 전체 환자의 약 70%를 차지한다.

현재 승인된 약물은 있으나 병인 유전변이를 교정하지 못해 근본적 치료가 어려운 실정이다.

연구팀은 미토콘드리아 염기교정 기술 High-Fidelity DdCBE(Hifi-DdCBE)을 이용해 인간 LHON 변이에 대응하는 m.G11185A 변이를 생쥐 모델에서 재현했다.

해당 모델은 시신경층 두께 감소와 시신경세포 감소, 시기능 저하 등 실제 환자에서 관찰되는 병리적 변화를 나타내며 세계 최초의 정밀 LHON 생체 모델로 평가됐다.

이후 연구팀은 정밀도 향상형 유전자 교정 기술 TALED-V28R을 아데노부속바이러스(AAV)에 탑재해 생체 내에 전달하는 방식으로 치료 연구를 진행했다.

유리체 내 주사 후 변이된 mtDNA가 정상 염기로 교정된 것으로 확인됐으며 그 결과 망막 조직과 시신경 관련 구조 및 기능 지표에서 개선이 관찰됐다.

연구팀은 이를 통해 유전자 교정이 LHON에 대한 치료 가능성을 갖는다는 점을 확인했다고 설명했다.

또한, 동일 기술을 LHON 환자 유래 세포에 적용한 실험에서도 미토콘드리아 복합체 I 활성 및 ATP 생성이 회복되는 결과가 도출돼 임상 적용 가능성에 대한 기초 근거가 마련됐다는 평가다.

공동 제1저자인 김상훈 박사과정생은 “유효한 치료제가 부족한 상황에서 이번 연구는 환자들에게 새로운 가능성을 제시하는 성과”라고 말했다.

공동 교신저자인 이현지 교수는 “미토콘드리아 질환 동물 모델에서 유전자 교정 치료 효과를 세계 최초로 실증했다는 데 의의가 크다”며 “향후 다양한 미토콘드리아 유전질환 치료제 개발로 이어지기를 기대한다”고 밝혔다.

해당 연구는 Nature Communications에 ‘In Vivo Mitochondrial Base Editing Restores Genotype and Visual Function in a Mouse Model of LHON’
이라는 제목으로 게재됐다.